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◎洪恒飛 本報記者 江 耘

脊椎動物的大腦是一個重要而復(fù)雜的器官，控制著動物的行為、情感和記憶。人類大腦有860億個神經(jīng)元。這些神經(jīng)元彼此之間相互連接，賦予了大腦極強的創(chuàng)造能力。但美中不足的是，人類大腦尤為脆弱，在遭遇損傷后往往難以修復(fù)。

近日，國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》刊登了由杭州華大生命科學(xué)研究院、廣東省人民醫(yī)院、武漢大學(xué)等來自3個國家18家單位共同合作完成的研究成果——全球首個高分辨率蠑螈腦再生時空圖譜。

該研究找到了蠑螈腦再生過程中的關(guān)鍵神經(jīng)干細胞亞群，揭秘了蠑螈大腦自行恢復(fù)的過程，為神經(jīng)系統(tǒng)的再生醫(yī)學(xué)研究和治療提供了新的方向。

從蠑螈腦再生憧憬人類大腦的“超能力”

創(chuàng)傷性腦損傷又叫顱腦創(chuàng)傷，是導(dǎo)致人類死亡和殘疾的主要原因之一。在中國，每年約有10萬人因創(chuàng)傷性腦損傷而死亡、數(shù)十萬人因其而永久殘疾。造成創(chuàng)傷性腦損傷常見的原因是跌倒、交通事故等外力因素。根據(jù)損傷程度和部位的不同，創(chuàng)傷性腦損傷可以分為腦震蕩、腦挫裂傷等。

據(jù)悉，腦震蕩會引發(fā)暫時性的失憶、意識混亂等癥狀，但這些癥狀多數(shù)可自行恢復(fù)，不會造成腦組織結(jié)構(gòu)的明顯損傷；而腦挫裂傷則會導(dǎo)致部分腦組織的壞死。

由于人腦神經(jīng)元再生困難，損傷處會由膠質(zhì)細胞填充并會導(dǎo)致鄰近腦組織的萎縮。遭受腦挫裂傷后，病人可能出現(xiàn)意識不清、煩躁不安等癥狀，其平衡力或協(xié)調(diào)性也可能出現(xiàn)障礙，思考能力、情緒控制、肢體活動、感官能力以及記憶力都可能受到損害。通常來說，腦挫裂傷需要通過相應(yīng)的醫(yī)學(xué)手段進行治療，病人自行恢復(fù)的概率很低。

與人類不同，硬骨魚、蠑螈等低等脊椎動物具有強大的器官再生能力。其中，墨西哥鈍口螈作為蠑螈的一種，不僅能再生四肢、尾巴、眼睛、皮膚以及肝臟等器官，還可以再生大腦，因此被科學(xué)家們作為重要的模式生物來研究與再生有關(guān)的問題。從另一個角度講，相比于其他再生能力強的生物，如無脊椎動物渦蟲和魚類斑馬魚，墨西哥鈍口螈的進化地位較高，腦結(jié)構(gòu)與人腦也有一定相似之處，是較為理想的研究對象。

論文共同通訊作者、杭州華大生命科學(xué)研究院顧穎博士表示：“蠑螈的基因編碼序列與人類極其相似。研究蠑螈腦再生的啟動機制，并發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)鍵基因，或?qū)槿祟惿窠?jīng)系統(tǒng)損傷和退行性疾病的恢復(fù)提供指導(dǎo)。”

干細胞狀態(tài)轉(zhuǎn)化或成腦損傷復(fù)原關(guān)鍵

本次研究中，研究團隊對人工培育的墨西哥鈍口螈腦中的皮層區(qū)域進行機械損傷手術(shù)，并對損傷后第2、5、10、15、20、30及60天的大腦樣本進行分析，完整記錄了蠑螈大腦從損傷到再生修復(fù)完成的過程，構(gòu)建了蠑螈腦再生的高分辨率時空圖譜。

“目前，針對蠑螈腦損傷再生的研究主要集中在其端腦上。”論文第一作者、杭州華大生命科學(xué)研究院的魏小雨博士介紹道，研究團隊在蠑螈端腦一側(cè)切除了面積約0.25平方毫米的方形切口，以構(gòu)建腦損傷模型。

值得注意的是，雖然蠑螈能存活10到15年，但是其并不能在整個生命周期內(nèi)都進行再生。

以往的研究發(fā)現(xiàn)，蠑螈腦再生受到年齡因素在內(nèi)的一些條件的約束。年幼的蠑螈再生速度快；年老的蠑螈再生速度慢，甚至?xí)ピ偕芰?。一般認為，這與蠑螈腦中貯存的神經(jīng)干細胞的數(shù)量與活力有關(guān)。

研究團隊利用具備超高精度和超大視野的華大時空組學(xué)技術(shù)(Stereo-seq)，繪制了墨西哥鈍口螈端腦發(fā)育及損傷修復(fù)過程中單細胞水平空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，發(fā)現(xiàn)蠑螈大腦在損傷后30天內(nèi)即可愈合，60天內(nèi)組織結(jié)構(gòu)完成再生，損傷側(cè)與未損傷側(cè)的細胞類型空間分布已無明顯差異。

時空數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，上述傷口區(qū)域在損傷早期就出現(xiàn)了新的神經(jīng)干細胞亞群。這群重要的細胞由損傷區(qū)域附近的其他神經(jīng)干細胞亞群受到損傷刺激后轉(zhuǎn)化而來，并在后續(xù)的再生過程中新生出神經(jīng)元，以填補損傷部位的神經(jīng)元缺失。

通過對比蠑螈腦發(fā)育和再生過程的神經(jīng)元，科研人員發(fā)現(xiàn)再生與發(fā)育過程中的神經(jīng)元高度相似。這表明，腦損傷可能誘導(dǎo)了蠑螈神經(jīng)干細胞狀態(tài)轉(zhuǎn)化。

“本研究中，研究團隊借助蠑螈腦發(fā)育時空圖譜，觀察到在蠑螈腦的發(fā)育過程中，各類神經(jīng)元的分子特征以及空間分布動態(tài)變化，并發(fā)現(xiàn)蠑螈腦從青少年時期開始特化出具有空間區(qū)域特征的神經(jīng)干細胞亞型?！鳖櫡f解釋道。這些發(fā)現(xiàn)表明，在發(fā)育早期，神經(jīng)干細胞的種類和功能較為均一；在發(fā)育后期，不同功能的神經(jīng)干細胞亞群逐漸形成，這些不同功能的神經(jīng)干細胞亞群可能在再生中發(fā)揮著不同的作用。

室管膜膠質(zhì)細胞可生成成熟神經(jīng)元

以往研究表明，蠑螈大腦中的室管膜膠質(zhì)細胞相當(dāng)于哺乳動物的神經(jīng)干細胞，在腦再生中發(fā)揮著重要作用。目前，在蠑螈和魚類中只有少數(shù)室管膜膠質(zhì)細胞激活和腦再生的信號通路被證實。

“相關(guān)通路對大腦發(fā)育也有調(diào)控作用，這提示大腦的再生可能與其發(fā)育有著相似之處?！蔽盒∮杲榻B說，“但這一再生過程的相關(guān)分子機制尚不明確?！?

為此，研究團隊需要對蠑螈腦發(fā)育及再生過程中不同時間階段的細胞和分子功能進行更系統(tǒng)的表征，并解析發(fā)育及再生轉(zhuǎn)錄組學(xué)動態(tài)變化特征，以促進對大腦再生分子機制的理解。

“在蠑螈腦損傷后2天到15天，損傷位點附近的室管膜膠質(zhì)細胞就已經(jīng)在損傷刺激下被激活，轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顟B(tài)的神經(jīng)祖細胞類群。”魏小雨表示，“這一群神經(jīng)祖細胞參與了細胞增殖、細胞遷移和細胞外基質(zhì)重塑等過程，經(jīng)過細胞分裂填充傷口缺損區(qū)域，并逐步分化為成熟的神經(jīng)元。”

在蠑螈腦損傷后的15天，研究團隊通過對連續(xù)多張端腦切片的分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)原期間存在從激活的室管膜膠質(zhì)細胞到中間祖細胞，再到未成熟神經(jīng)元，直至成熟神經(jīng)元的連續(xù)細胞轉(zhuǎn)變過程。

這一發(fā)現(xiàn)進一步揭示了關(guān)鍵神經(jīng)干細胞亞群通過細胞譜系轉(zhuǎn)換，重構(gòu)損傷神經(jīng)元的過程。即干細胞通過增殖覆蓋傷口，同時轉(zhuǎn)換或分化為中間態(tài)和成熟的神經(jīng)元，以重建損傷的腦組織。

“通過尋找促使神經(jīng)元祖細胞激活并分化的關(guān)鍵基因，或可助力人類腦損傷再生治療。”顧穎表示，“在下一研究階段，團隊會更深入研究蠑螈腦再生的具體調(diào)控因素，為再生醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究貢獻一份力量?！?/p>